Hematološki maligniteti

Hematološki maligniteti

Hematološki maligniteti

Aktuelno

Simptomi i faktori rizika

Hematološke maligne bolesti


hematoloske maligne bolestiHematološke maligne bolesti najčešće zahvataju krv, kostnu srž i limfne čvorove. Krv, kostna srž i limfni sistem su blisko povezani preko imunološkog sistema, tako da zahvatanje jednog od njih može lako da se proširi na ostale. Hematološke maligne bolesti nastaju na bilo kom mestu i iz bilo koje vrste ćelija ovog složenog sistema, koje počinju nekontrolisano da se dele. Hematološke maligne bolesti mogu da vode poreklo od različitih vrsta ćelija, pa predstavljaju veoma raznoliku grupu bolesti. U zavisnosti od tipa bolesti, zavisiće i terapija.

Limfomi - Limfomi su maligne bolesti limfocita. Obično se prezentuju uvećanjem jednog ili više limfnih čvorova kao mesta gde se često skupljaju maligni limfociti koji se dele i rastu bez kontrole. Limfom se može javiti i u nekom drugom organu obzirom da limfociti kruže po celom organizmu, a najčešće u koštanoj srži, slezini i jetri. Limfomi su podeljeni u dva osnovna tipa: Hočkinov limfom i nehočkinske limfome (NHL). Postoji veliki broj podtipova NHL, a grubo se mogu podeliti na indolentne i agresivne limfome.

Folikularni limfom

Epidemiologija  

limfomi

Folikularni limfom (FL) je drugi po učestalosti podtip nodalnih limfoidnih maligniteta u Zapadnoj Evropi. Godišnja incidenca ove bolesti se rapidno povećala tokom poslednih decenija i porasla sa 2-3/100 000 tokom 50tih godina do 5/100 000 u skorije vreme. 

Uzroci i faktori rizika

Ne postoje definisani uzročnici i faktori rizika za FL. Bolest je češča u žena i starijih osoba. Ređe se javlja među pojedinim etničkim grupama, kod Amerikanaca afričkog porekla i kod azijskih i afričkih naroda. Bolest nije nasledna.

Kliničke karakteristike

Folikularni limfom najčešće počinje kao bezbolno uvećanje limfnih čvorova. Ređe, mogu postojati simptomi, prvenstveno povišena temperatura, znojenje i gubitak u telesnoj težini, a mogu biti prisutni i različiti drugi simptomi uzrokovani prisustvom velikog tumora. U momentu dijagnoze bolest je najčešće raširena. Tok bolesti je varijabilan, može biti spor ali i u nekim slučajevima vrlo agresivan. Bolest je sklona recidivima i transformaciji u agresivniji oblik limfoma. Potpuno izlečenje se teško postiže. Srednje preživljavanje nakon postavljanja dijagnoze iznosi između sedam i deset godina. Najnovija istraživanja koja su imala za cilj ispitivanje savremenih načina lečenja FL ukazuju da njihova primena dovodi do bolje kontrole bolesti i do produžavanja srednjeg preživljavanja.

Hronična limfocitna leukemija

Hronična limfocitna leukemija (HLL) je maligna bolest krvi i kostne srži (tkiva koje se nalazi unutar kosti u kome se stvaraju ćelije krvi) koja se karakteriše povećanim stvaranjem nefunkcionalnih limfocita. Limfociti su jedna grupa belih krvnih zrnaca koji imaju ulogu u borbi organizma protiv infekcije. HLL je najčešća leukemija odraslih i incidenca je 2-6 slučajeva na 100 000 odraslih stanovnika godišnje.

Uzroci i faktori rizika

Uzroci nastanka HLL još uvek nisu definisani. Pretpostavlja se da promene u mehanizmima koji kontrolišu stvaranje limfocita dovode do stvaranja neefikasnih limfocita. Osim što su neefikasni ti limfociti ne podležu normalnom procesu umiranja već nastavljaju da žive i da se umnožavaju naseljavajući krv i određene organe utičući na njihovu funkciju. Takođe, oni zauzimaju prostor u koštanoj srži i onemogućavaju zdrave ćelije da se normalno stvaraju.

Simptomi i rano otkrivanje

temperatura i glavoboljaU ranoj fazi bolesti većina bolesnika sa HLL nema značajnu simptomatologiju. Tokom napredovanja bolesti može doći do razvoja sledećih simptoma:

  • Uvećane, bezbolne limfne žlezde
  • Zamor
  • Povišena temperatura
  • Bolovi ispod levog rebarnog luka koji mogu da budu prouzrokovani uvećanom slezinom
  • Gubitak telesne težine
  • Učestale infekcije

Faktori rizika:

  • Starosna dob: većina bolesnika sa HLL su stariji od 60 godina
  • Pol: muškarci obolevaju češće od žena
  • Nasleđe: osobe koje imaju rođake prvog stepena obolele od HLL ili drugih oboljenja koštane srži imaju povećan rizik
  • Izlaganje određenim hemijskim supstancama: povećana izloženost herbicidima i insekticidima

Difuzni B krupnoćelijski limfom

fotomikrograf difuznog velikog B-ćelijskog limfoma (DLBCL) tipa ne-Hodgkinovog limfoma.

Non Hodgkin limfom (NHL) je maligna bolest limfnog sistema čiji sastavni deo čine limfne žlezde, slezina, timus, koštana srž i limfno tkivo koje se nalazi u organima kao što su pluća, želudac ili creva. Difuzni B krupnoćelijski limfom (DLBCL) predstavlja jedan od tipova NHL gde se nekontrolisano i brzo umnožavaju krupne B limfoidne ćelije.

Epidemiologija

Difuzni B krupnoćelijski limfom (DLBCL)  predstavlja 30-58%  svih NHL. Incidenca u Evropi je 3-4/100 000 osoba na godišnjem nivou. Porast učestalosti se zapaža sa povećanjem starosne dobi.

Uzroci i faktori rizika

Osobe koje imaju neke od faktora rizika ne obole obavezno od NHL niti svi oboleli od NHL imaju prisustvo nekog od faktora rizika. Faktori rizika koji mogu da povećaju rizik za razvoj NHL su:

  • Primena lekova koji utiču na imuni system (oboleli od sistemske bolesti, bolesnici nakon transplantacije organa)

  • Infekcija nekim bakterijama (Helicobacter pylori) ili virusima (HIV, hepatitis C, Epsteinn Bar virus)
  • Izloženost pojednim hemijskim agensima
  • Starija životna dob

Simptomi i rano otkrivanje

  • Otečene limfne žlezde uglavnom na vratu, pod pazuhom ili u preponama
  • Bol u trbuhu
  • Bol u grudima, kašalj, otežano diasnje
  • Zamor
  • Povišena temperatura
  • Noćno znojenje, gubitak telesne težine

Prvi odlazak kod lekara

Dijagnoza - Folikularni limfomi

Dijagnoza se postavlja histološkim pregledom bioptirane uvećane limfne žlezde ili nekog drugog tkiva. Nakon postavljanja dijagnoze, radi utvrđivanja raširenosti bolesti sprovode se radiološka i laboratorijska ispitivanja, kao i biopsija kostne srži.

Dijagnoza - Hronična limfocitna leukemija

Testovi koji se koriste u postavljanju dijagnoze HLL:

  • Krvna slika i biohemija
  • Visokospecijalizovane analize kojim se određuje tip limfocita čiji je broj povišen
  • RTG pluća, ultrazvuk stomaka eventualno i kompjuterizovana tomografija (CT) 
  • Punkcija i biopsija koštane srži

Dijagnoza - Difuzni B krupnoćelijski limfom

Dijagnoza se postavlja patohistološkom analizom uzorka uvećane limfne žlezde koji se dobija biopsijom. Biopsija predstavlja proceduru koja se izvodi u lokalnoj ili opštoj anesteziji. U cilju procene raširenosti bolesti rade se i dodatne analize koje podrazumevaju analize krvi i radiološka ispitivanja (rentgenski snimak pluća, ultrazvuk stomaka, kompjuterizovana tomografiju (CT) grudnog koša, stomaka, karlice).

Lečenje

Lečenje - Folikurani limfomi

Imunoterapija uz hemioterapiju predstavlja okosnicu lečenja FL, kako kod novodijagnostikovanih bolesnika, tako i u recidivu bolesti. U slučaju da bolest nije raširena i da bolesnik nema tegobe bolest se može samo pratiti, a terapija bi bila primenjena u slučaju da bolest počne da se širi ili se pojave simptomi. U recidivu bolesti, terapija održavanja imunoterapijom nakon imunohemioterapije dovodi do značajnog produženja preživljavanja i predstavlja standard u lečenju.

Lečenje - Hronična limfocitna leukemija

Posle postavljene dijagnoze i određivanja raširenosti bolesti (klinički stadijum) neophodno je razmotriti da li treba odmah i započeti lečenje. Naime, višegodišnje kliničko iskustvo i rezultati mnogih kliničkih studija govore da, iako postoji maligno oboljenje, ne treba sve bolesnike lečiti neposredno po postavljenoj dijagnozi primenom antileukemijske terapije. Kod otprilike jedne trećine bolesnika, posle postavljene dijagnoze, pošto se bolest nalazi u ranim stadijumima i kod kojih nema nema parametara za aktivnu bolest, nije neophodno primenjivati antileukemijsko lečenje. Ovi bolesnici se redovno kontrolišu kroz ambulantne preglede na 3-6 meseci i do kraja svog života se ne primenjuje antileukemijska terapija. To praktično znači da, iako bolesnik boluje od maligne hematološke bolesti, nije potrebno i antileukemijsko lečenje. Ovi bolesnici obavljaju svoje svakodnevne redovne životne aktivnosti potpuno normalno, leče se od drugih pridruženih bolesti i jednostavno žive kao i da hronična limfocitna leukemija i ne postoji.

 

 

Pogledajte šta kaže dr Predrag Đurđević na temu da li i kada započeti lečenje:

 

 

 

 

Kod oko trećine bolesnika odmah po postavljenoj dijagnozi nije potrebna i primena antileukemijske terapije ali tokom vremena dolazi do progresije bolesti i razvoja kriterijuma za primenu antileukemijskog lečenja. I konačno, kod oko trećine bolesnika, zbog dijagnostikovanja bolesti u odmaklim stadijumima i postojanja kriterijuma za početak lečenja, odmah po postavljenoj dijagnozi treba uvesti u terapiju lekove za lečenje hronične limfocitne leukemije. Utvrditi najoptimalniji terapijski pristup za svakog bolesnika nije ni malo lak zadatak. Naime, ogromna većina obolelih od hronične limfocitne leukemije pripada starijoj populaciji (svega oko 10% bolesnika je mlađe od 50 godina) i često postoje i pridružene bolesti koje ograničavaju agresivnost u lečenju hronične limfocitne leukemije.

 

 

Pogledajte šta kaže dr Predrag Đurđević  na temu kako odabrati pristup lečenju pacijenata HLL.

 

 

 

 

Pored toga, istraživanja su pokazala da prisustvo određenih citogenetskih promena (mutacija gena p53 i delecija hromozoma 17p) utiče na terapijski uspeh pa je, po savremenim preporukama za lečenje ove bolesti, neophodno svakom bolesniku, pre početka terapije, odrediti postojanje ovih citogenetskih promena. Kod bolesnika kod kojih nisu registrovane ove citogenetske promene u terapiji se primenjuje kombinacija monoklonskih antitela i citostatskih lekova. Mehanizam dejstva monoklonskih antitela zasnovan je na specifičnom vezivanju leka za određene molekule na površini leukemijskih ćelija čime se ostvaruje selektivno dejstvo leka na maligne ćelije i smanjuje učestalost toksičnih efekata. Pored monoklonskih antitela, u lečenju obolelih od hronične limfocitne leukemije primenjuju se i kombinacije citostatika koji, pored leukemijskih ćelija, često deluju i na zdrave ćelije što dovodi do neželjenih reakcija i komplikacija terapije (učestale infekcije, opadanje kose i dr). Kod bolesnika sa registrovanim citogenetskim promenama kao što su delecija hromozoma 17p i mutacija gena p53, kombinacija monoklonskih antitela i citostatika ne daje željene terapijske efekte. Poslednjih nekoliko godina došlo je do uvođenja u terapiju i novih lekova upravo za ovu grupu bolesnika koji deluju potpuno drugim mehanizmima (inhibicija antiapoptotskog molekula bcl-2, inhibicija ćelijskih puteva aktiviranih od strane receptora B limfocita – BCR i dr) dovodeći do značajnijeg terapijskog uspeha. Pored ovih terapijskih opcija, kod veoma malog broja obolelih od hronične limfocitne leukemije treba razmotriti i primenu alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze. Naime, preporuka je da se ova metoda lečenja može primeniti samo kod mlađih bolesnika koji nemaju pridružene bolesti i to u remisiji hronične limfocitne leukemije. Hronična limfocitna leukemija, za sada, predstavlja neizlečivu bolest. Naime, posle primenjene terapije treba svakom bolesniku proceniti terapijski odgovor. Ako se postigne remisija bolesti (faza kada bolest miruje) bolesnik se prati kroz ambulantne preglede. Kod većine ovih bolesnika, posle određenog perioda nastaje recidiv bolesti (ponovna pojava aktivne bolesti) i tada treba ponovo uvesti antileukemijsku terapiju. Na žalost, postoje i  bolesnici koji i pored primenjivane antileukemijske terapije pokazuju znake aktivne bolesti i tada se kaže da ovi bolesnici imaju refrakternu bolest. Dakle, u recidivu bolesti, kao i kod obolelih sa refrakternom bolešću, treba ponovo uvesti antileukemijsku terapiju. Odabir najoptimalnije terapije za svakog bolesnika je veoma težak i zahtevan zadatak. Izbor terapijske opcije za lečenje recidiva i/ili refrakterne bolesti zasnovan je na starosti bolesnika, prethodno primenjivanom lečenju, postojanju pridruženih bolesti, postojanju citogenetskih promena i dr. I u ovoj fazilečenja bolesti primenjuju se monoklonska antitela, kombinacije citostatika, kao i lekovi koji deluju potpuno drugim mehanizmima ((inhibicija antiapoptotskog molekula bcl-2, inhibicija ćelijskih puteva aktiviranih od strane receptora B limfocita – BCR i dr).

Preporuke za obolele

  • Izbegavati infekcije
  • Izbegavati faktore rizika za nastanak drugih malignih bolesti (pušenje, alkohol, prekomerno izlaganje Suncu)
  • Redovne kontrole

Lečenje - Difuzni B krupnoćeljski limfom

U zavisnosti od stanja bolesnika u trenutku postavljanja dijagnoze, od toga da li je bolest već bila lečena i od aktuelnih principa lečenja u određenoj referentnoj ustanovi primenjuju se sledeći modaliteti lečenja:

  • Imunohemioterapija – kombinovana primena specifičnih antitela usmerenih na određene proteine na malignoj ćeliji i citostatika
  • Hemioterapija – primena citostatika
  • Radioterapija – zračenje u cilju lokalne kontrole bolesti
  • Visoko dozna citostatska terapija uz transplantaciju matičnih ćelija koštane srži

Moja priča

Prvi susret sa sumnjom na tešku bolest ili dijagnozom karcinoma nikome nije lak. Strah, neizvesnost, tuga, nemoć, a su samo neke od emocija kroz koja većina ljudi u takvoj situaciji prolaze. A posle toga, tek, počinje lečenje i borba. Važno je da znate da niste sami i da oko Vas ima ljudi koji prolaze kroz isto,  ali i mnogo onih koji su izašli iz ove borbe kao pobednici! Zato Vas ohrabrujemo da se raspitate o udruženjima pacijenata koja mogu da Vam budu podrška na putu na kom ste, da Vas saslušaju, podrže ili  da Vam pomognu da razumete svoju bolest kao i lečenje kroz koje prolazite. Ova udruženja su osnovali ljudi koji su prošli kroz borbu sa karcinomom, članovi njihovih porodica i njihovi prijatelji, zato što znaju koliko je teško biti sam sa bezbroj pitanja koja su bez odgovora. Oni najbolje znaju i mogu da razumeju kroz šta prolazite.  Zato ih potražite!  

Udruženje obolelih od limfoma "LIPA"

Udruženje obolelih od limfoma LIPA je osnovano 2006 godiine sa ciljem da pomogne pacijentima koji se bore sa limfomom i članovima njihovih porodica.  Inicijalni cilj Udruženja je bio da podigne nivo informisanosti javnosti o limfomu, opasnoj i opakoj bolesti, sve više prisutnoj među našom populacijom, čiji su simptomi nespecifični, pa samim tim i teško prepoznati od strane i pacijenata i lekara. 

Pridružite se udruženju LIPA: https://www.facebook.com/groups/101272746602520; www.lipa.org.rs;  www.bloodcancer101.org.rs; https://www.youtube.com/channel/UCHqL_oSv3GFbcdZTODveMPA; https://twitter.com/bloodcancer1011

                                             logo

Literatura

Hematološke maligne bolesti, limfomi:

  1. "Facts & Statistics". The Leukemia and Lymphoma Society. http://www.leukemia-lymphoma.org
  2. Horner MJ, Ries LAG, Krapcho M, Neyman N, et al. (eds).. "SEER Cancer Statistics Review, 1975–2006". Surveillance Epidemiology and End Results (SEER). Bethesda, MD: National Cancer Institute. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2006/. Retrieved 03 November 2009. "Table 1.4: Age-Adjusted SEER Incidence and U.S. Death Rates and 5-Year Relative Survival Rates By Primary Cancer Site, Sex and Time Period"
  3. http://www.hmds.org.uk/disorders.html
  4. Evans LS, Hancock BW. Non-Hodgikin Lymphoma. Lancet 2003; 362: 139-46
  5. MacLennan KA. Lymphoma classification. In: Hanckok BW SP, McLennan K, Armitage JO, (ed).      Malignant Lymphoma. London: Arnold. p: 3-8
  6. ESMO clinical practice guidelines: Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v172–v174, 2010 2. ESMO clinical practice guidelines: Annals of Oncology 19 (Supplement 2): 77–78, 2008
  7. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89:3909–3918 

Folikularni limfom

Epidemiologija:

  1. ESMO clinical practice guidelines: Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v83–v90, 2016

Uzroci i faktori rizika:

  1. Marcus R. Lymphoma Pathology, Diagnosis and Treatment, Cambridge University press, 2007

Kliničke karakteristike:

  1. Marcus R. Lymphoma Pathology, Diagnosis and Treatment, Cambridge University press, 2007
  2. Flowers CR, Sinha R, Vose JM. Improving outcomes for patients with diffuse large B-cell lymphoma. CA Cancer J Clin. 2010 Nov-Dec;60(6):393-408

Dijagnoza:

  1. Marcus R. Lymphoma Pathology, Diagnosis and Treatment, Cambridge University press, 2007
  2. Flowers CR, Sinha R, Vose JM. Improving outcomes for patients with diffuse large B-cell lymphoma. CA Cancer J Clin. 2010 Nov-Dec;60(6):393-408
  3. Cabanillas F. Front-line management of diffuse large B cell lymphoma. Curr Opin Oncol. 2010 Nov;22(6):642-5. Review

Lečenje:

  1. Marcus R. Lymphoma Pathology, Diagnosis and Treatment, Cambridge University press, 2007
  2. Flowers CR, Sinha R, Vose JM. Improving outcomes for patients with diffuse large B-cell lymphoma. CA Cancer J Clin. 2010 Nov-Dec;60(6):393-408
  3. Cabanillas F. Front-line management of diffuse large B cell lymphoma. Curr Opin Oncol. 2010 Nov;22(6):642-5. Review

Hronična limfocitna leukemija:

  1. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe ES,  Pileri S, Stein H, Thiele J, Vardiman JW eds: WHO classification of tumours of  haematopoetic and lymphoid tissues. IARC, Lyon, 2008: 180-2
  2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood. 2008;111(12):5446-56.
  3. Zenz T, Dohner H, Stilgenbauer H. Differential Diagnosis, Staging, and Prognostic Factors.In O Brien S and Griben J eds Chronic Lymphocytic Leukemia. Informa Heatlhcare, 2008, New York: 103-120.
  4. Alessandra Ferrajoli  Treatment of Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia, Hematology 2010:82-89.

Građa i funkcija:

  1. Bast RC JR, Mills GB, Gibson S, Boyer CM. Tumor Immunology. In Holland JF, Frei E, Bast RC, JR, Kufe DW, Morton DL, Weishselbaum RR (eds): Cancer Medicine. 4th ed. Baltimore, Williams and Wilkins, 1997.
  2. Armitage JO. Approach to the patient with lymphadenopathy and splenomegaly. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:chap 147.

Epidemiologija:

  1. Chronic lymphocytic leukaemia/small \ lymphoma. In: Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe ES,  Pileri S, Stein H, Thiele J, Vardiman JW eds: WHO classification of tumours of  haematopoetic and lymphoid tissues. IARC, Lyon, 2008: 180-2
  2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood. 2008;111(12):5446-56.
  3. Zenz T, Dohner H, Stilgenbauer H. Differential Diagnosis, Staging, and Prognostic Factors.In O Brien S and Griben J eds Chronic Lymphocytic Leukemia. Informa Heatlhcare, 2008, New York: 103-120.
  4. Alessandra Ferrajoli  Treatment of Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia, Hematology 2010:82-89.

Uzroci i faktori rizika:

  1. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe ES,  Pileri S, Stein H, Thiele J, Vardiman JW eds: WHO classification of tumours of  haematopoetic and lymphoid tissues. IARC, Lyon, 2008: 180-2
  2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood. 2008;111(12):5446-56.
  3. Zenz T, Dohner H, Stilgenbauer H. Differential Diagnosis, Staging, and Prognostic Factors.In O Brien S and Griben J eds Chronic Lymphocytic Leukemia. Informa Heatlhcare, 2008, New York: 103-120.
  4. Alessandra Ferrajoli  Treatment of Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia, Hematology 2010:82-89.

Simptomi i rano otkrivanje:

  1. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe ES,  Pileri S, Stein H, Thiele J, Vardiman JW eds: WHO classification of tumours of  haematopoetic and lymphoid tissues. IARC, Lyon, 2008: 180-2
  2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood. 2008;111(12):5446-56.
  3. Zenz T, Dohner H, Stilgenbauer H. Differential Diagnosis, Staging, and Prognostic Factors.In O Brien S and Griben J eds Chronic Lymphocytic Leukemia. Informa Heatlhcare, 2008, New York: 103-120.
  4. Alessandra Ferrajoli  Treatment of Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia, Hematology 2010:82-89.

Faktori rizika, dijagnoza:

  1. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe ES,  Pileri S, Stein H, Thiele J, Vardiman JW eds: WHO classification of tumours of  haematopoetic and lymphoid tissues. IARC, Lyon, 2008: 180-2
  2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood. 2008;111(12):5446-56.
  3. Zenz T, Dohner H, Stilgenbauer H. Differential Diagnosis, Staging, and Prognostic Factors.In O Brien S and Griben J eds Chronic Lymphocytic Leukemia. Informa Heatlhcare, 2008, New York: 103-120.
  4. Alessandra Ferrajoli  Treatment of Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia, Hematology 2010:82-89.

Lečenje:

  1. Ghielmini M, Vitolo U, Kimby E et al. ESMO Guidelines consensus conference on malignant lymphoma 2011part 1: diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL). Ann Oncol 2013;24:561-576.
  2. Dreger P, Schetelig J, Andersen J et al. Managing high-riskCLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents? Blood 2014;124:3841-3849.
  3. Byrd JC, Brown JR, O Brien S et al. Ibrutinib vesus ofatumumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014;371:213-223.
  4. Pettijohn EM, Ma S. targeted therapy in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Curr Hematol Malig Rep 2017;12:20-28.
  5. B. Eichhorst1, T. Robak2, E. Montserrat3, P. Ghia4, P. Hillmen5, M. Hallek6 & C. Buske7, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2015; 26 (Supplement 5): 78–84.